Eine CRISPR-Therapie gegen COVID-19?

Um es vorauszuschicken: in der Überschrift steht ein Fragezeichen! Es geht hier nicht um ein Medikament, das man morgen in der Apotheke kaufen kann! Aber es geht um eine Entwicklung, die nicht nur für COVID-19, sondern für viele andere Erkrankungen sehr vielversprechende Lösungen anbieten könnte!

Wie könnte das mit CRISPR-Cas gehen?

Im Gegensatz zu der bekannten Cas9 Nuklease schneidet Cas13a RNA und nicht DNA. Das Prinzip ist aber das gleiche: mit Hilfe einer crRNA wird das Cas-Protein an die entsprechende Zielsequenz geleitet und schneidet dort die RNA. Damit sind RNA-Viren wie SARS-CoV-2 schon mal ein gutes Ziel! Aber wie kriegt man das Protein und die crRNA in die Zellen und vor allem in die vom Virus betroffenen Zellen?

Dazu haben wir viel aus der Entwicklung der mRNA-Impfstoffe wie die von BioNTech/Pfizer und Moderna gelernt!

Bei der Impfung wird die mRNA für das SARS-CoV-2 Spikeprotein injiziert und die Maschinerie der Zellen produziert daraus das Spikeprotein.

Ebenso kann man Zellen die mRNA für Cas13a anbieten. Die mRNAs werden in „Lipid Nanoparticles“ (LNPs) verpackt, das sind kleine Fetttröpfchen, die leicht mit der Zellmembran verschmelzen und innerhalb der Zelle ihre Fracht freigeben. Gibt man in das Fetttröpfchen-Paket zusätzlich die crRNA hinein, so hat man schon alles, was man braucht: die Cas13a mRNA wird in Protein übersetzt und wenn ein Virus die Zelle infiziert, liegt der Komplex aus Cas13a mit der crRNA schon auf der Lauer und greift die Virus-RNA an, sobald sie ausgepackt wird. Und auch in einer bereits infizierten Zelle kann Cas13a aufräumen.

Die ersten und schlimmsten Schäden richtet SARS-CoV-2 in der Lunge an und die ist recht einfach erreichbar: mit einem Inhalator könnten die fein verteilten, winzigen LNPs direkt in die Lunge transportiert werden.

Die Idee ist großartig – aber funktioniert das auch?

Man hat es bei Hamstern ausprobiert, die entweder mit dem Influenza-Virus oder mit SARS-CoV-2 infiziert waren (Versuche mit Menschen sind in so frühen Stadien der Entwicklung nicht erlaubt!).

Ergebnis: in beiden Fällen wurde die Viruslast in der Lunge drastisch reduziert und die Krankheitssymptome bei den Tieren verschwanden oder wurden zumindest weniger stark.
Im Gegensatz zur Impfung ist man bei diesem Ansatz nicht auf die „sichtbaren“ Proteine auf der Virusoberfläche beschränkt (wie das Spikeprotein), auf die das Immunsystem reagieren kann. Das Virus wird an einer Schwachstelle erwischt: nach dem Eindringen in die Zelle wird die RNA ausgepackt und ist dem Cas13a schutzlos ausgeliefert. Dabei kann die Nuklease mit einer entsprechenden crRNA zu jedem beliebigen Gen geschickt werden, auch zu solchen, die seltener mutieren, weil sie für die Virusvermehrung absolut notwendig sind. Und um auf der sicheren Seite zu sein, kann man problemlos auch zwei oder drei verschiedene crRNAs in das LNP packen.

Bei aller Begeisterung, es gibt trotz erster Erfolge noch einige Fragen zu klären, bevor man an klinische Studien geht.

Bei der Geneditierung mit Cas9 findet man manchmal „off-target“-Effekte, d.h. es finden Veränderungen der DNA an Stellen statt, die nicht genau mit der crRNA übereinstimmen. Das wird man bei Cas13a auch nicht absolut ausschließen können. Die Gefahr, dadurch größere Schäden anzurichten ist jedoch deutlich geringer. Dennoch muss auch diese Möglichkeit sorgfältig geprüft werden. Die LNPs könnten etwas problematisch sein, denn die Fetttröpfchen sind toxisch. Bei nur ein- bis zweimaliger Anwendung im Rahmen einer Impfung spielt das keine Rolle. Die Inhalation müsste jedoch wiederholt stattfinden und man muss sorgfältig auf eventuelle Nebeneffekte achten. Inzwischen gibt es aber auch Lipide, die schneller biologisch abbaubar sind und nicht im Körper angereichert werden.

Eine weitere Frage ist, ob gegen das Cas13a-Protein Antikörper gebildet werden und welchen Effekt die bei mehrfacher Inhalation hätten.

Es gibt also noch viel zu tun! Aber erste, sehr erfolgversprechende Schritte sind getan und die Entwicklung wird rasend schnell weitergehen.

Zeichnungen: © Lukas KummerScience Bridge
Autor: Wolfgang Nellen

Übersichtsartikel mit Links zu den Originalpublikationen gibt´s HIER

 

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