„Ohne die Breite bekommen wir nicht die Spitze“

Wie gelangen Grundlagenforscher an ihre Themen? Wie entwickelt sich ihre Arbeit? Wie wird CRISPR-Cas die Wissenschaft verändern? Über diese Fragen und über die Rolle des Zufalls in der Forschung sprachen wir mit dem Entwicklungsbiologen Prof. Dr. Joachim Wittbrodt vom Centre for Organismal Studies (COS) der Universität Heidelberg.

Herr Wittbrodt, Sie arbeiten in erster Linie mit Fischen?

Als globales Tool nutzen wir Fische, um letztendlich zu einem Verständnis der Genetik der Individualität zu kommen. Das klingt verrückt, aber es funktioniert inzwischen viel besser als in anderen Modellen, vor allem auch als im Menschen, wo man wahrscheinlich am ehesten verstehen möchte, wie Individualität definiert wird, gerade im Kontext individualisierter Medizin.

Die Fische, mit denen wir arbeiten, die Medaka, haben den großen Vorteil, dass sie sich inzüchten lassen. Dadurch können wir im Grunde genommen jeden Genotyp in einer Population, also jede genetische Konstitution eines jeden Individuums „einfrieren“ und nicht nur einfrieren, sondern eigentlich beliebig oft wiederherstellen. Wir können so eigentlich von jedem Individuum in einer Population eine beliebige Anzahl von genetischen Zwillingen haben. Damit schaffen wir eine komplette Korrelation zwischen dem Phänotyp, was immer das ist, und dem Genotyp, der dadurch definiert ist, dass wir einfach die Genome der einzelnen Linien, die wir etabliert haben, sequenzieren.

Also, Sie können dann ganz genau vergleichen?

Vergleichen und das Vergleichen am Ende kartieren, also zum Beispiel: Für dieses seltsame Verhalten, das wir sehen, kommen diese 35 Loci (Locus/Loci = Ort/e im Genom, Anm. d. Red.) mit 95 Prozent in Frage und zu 5 Prozent haben wir noch einmal 120 andere Loci, die auch noch eine Rolle spielen. Das ist das, was uns interessiert: Ist es die Genetik, die die Individualität bestimmt? Oder ist es die Umwelt? Inwieweit ist es die Wechselwirkung zwischen Genetik und Umwelt? Gibt es möglicherweise noch stochastische Beiträge, von denen immer diskutiert wird und die man auch in anderen Modellen gesehen hat, und können wir das in irgendeiner Form festnageln? Also, können wir mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit vorhersagen, was wann eintritt. Die weiter gerichtete Frage oder auch Bedeutung der Arbeit liegt auf der Hand: Es wird ja sehr viel von personalisierter Medizin gesprochen mit der Idee, wenn wir das gesamte Genom kennen, können wir am Ende Medikamente ganz spezifisch auf einen Patienten zuschneiden. Das hängt natürlich davon ab, zu welchem Bruchteil die Erkrankung, dieses Syndrom oder dieser Phänotyp des Patienten von der Genetik bestimmt wird. Wenn es mehr Umwelt ist, dann ist es möglicherweise schwierig, ein gezieltes Medikament zu entwickeln. Aber uns geht es in dem ganzen Kontext erst einmal um die Grundlagenforschung. Im speziellen interessieren mich Dinge, die das Auge betreffen, das eigentlich das Thema ist, an dem wir mit dem Fisch arbeiten, insbesondere die Regeneration des Auges. Wir haben Versuchsaufbauten entwickelt, die uns am Ende zu einem Verständnis der Genetik der Regeneration führen sollen. Uns interessiert die weiter reichende Frage: Ist Regeneration bzw. die Genetik der Regeneration ein einheitliches Ding? Ist das eigentlich überall gleich oder überall komplett verschieden? Und was wir über Regeneration in einem Organismus lernen, nützt uns überhaupt nichts, wenn wir es letztlich anwenden wollten auf Regenerationsprozesse in einem anderen Organismus. Denn ob Regeneration ein einheitliches genetisches Modul ist oder ob es sehr kontextabhängig ist, das verstehen wir noch nicht.

Die Reisfische, mit denen Sie arbeiten, haben eine Besonderheit: Deren Augen hören gar nicht auf, sich zu entwickeln, und sie können sich regenerieren, im Gegensatz zu unseren Augen.

Ja, die tun beides: Die wachsen lebenslang, was natürlich spannend ist, weil wir lebenslang die Prozesse, die zur Differenzierung und zum funktionalen Gleichgewicht des Auges beitragen, studieren können. Das ist das eine, das andere: Sie regenerieren zu einem guten Teil, aber sie regenerieren nicht perfekt. Das ist das Schöne und das Spannende an dem Fisch, mit dem wir arbeiten. Sie reparieren eigentlich nur und machen das auch nur einmal. Aber wir haben Mechanismen entdeckt, wie dieses Reparieren – „Pflaster drauf“ – konvertiert in eine komplette Regeneration nach dem Motto „Na ja, gut, jetzt ist der Kotflügel kaputt, da machen wir kein Pflaster drauf, sondern tauschen ihn aus“. Diese Faktoren konnten wir über klassische Klonierungen identifizieren. Was uns sehr zuversichtlich stimmt, dass wir in diesem großen genetischen Ansatz über die Populationsgenomik zu vielen Genen kommen werden, die eine Rolle spielen, und nicht nur zu diesem einen Schlüsselgen, von dem man das eh schon vermutet hätte.

Sie haben rund 3.500 Aquarien mit rund 50.000 Fischen in Ihrem Institut: Warum brauchen Sie denn so viele?

Gerade wenn man von Populationen redet, brauchen wir einen großen Pool an Vielfalt, und zwar einen großen Pool an Vielfalt, wie er in der Natur entstanden ist und in dem die Natur, die Evolution im weitesten Sinne, eigentlich wichtige Unterschiede schon vorselektiert hat. Denn am Ende werden ja nur die Unterschiede erhalten, die notwendig sind für das Erhalten der Population, und nicht jeder mögliche Unterschied. Die Natur nimmt uns auf diese Weise sehr viel Arbeit ab, um besser auf das zu fokussieren, was essentiell ist. Und um dieses Spektrum abzubilden, brauchen wir so viele Fische. Wenn man nur an einem Gen arbeiten würde, dürfte man mit wenigen auskommen. Der große Vorteil, den die modernen Methoden bieten, ist, große Probenzahlen vergleichen zu können und über diese großen Probenzahlen zu tragfähigen Aussagen zu kommen.

Sie arbeiten auch mit CRISPR-Cas: Wenn ich das richtig verstehe, nutzen Sie CRISPR-Cas als Werkzeug, um die Fische zu verändern, und diese dann wieder untersuchen zu können. Sie beschäftigen sich also nicht mit CRISPR an sich?

Das passiert zwangsläufig immer mit. Die ursprünglichen CRISPR-Tools, die zur Verfügung standen, funktionierten, waren aber in ihrer Effizienz ausbaufähig. Wir haben die Fische genutzt, um ein neues Cas9 zu generieren, das um Faktor 100 effizienter ist. Das funktioniert sehr, sehr gut, so dass wir schneller arbeiten können. Ein anderes Problem, vor dem die CRISPR-Community bei spezifischen Änderungen im Einzelbasenbereich steht, ist die relativ geringe Effizienz in dem Prozess, der sich „Homology directed repair“ nennt, im Vergleich zu dem hauptsächlich auftretenden Reparatur-Effekt infolge einer CRISPR-Behandlung „Non-homologous end-joining„. Wir haben da einen Trick entwickelt, der ganz anders ist, als im Rest der Community propagiert. Eine der Ideen, um diese homologe Rekombination zu favorisieren, war die, dass man einfach das Gegenstück, nämlich dieses Non-homologous end-joining ausschaltet – mit allen Konsequenzen, die dann auftreten können. Wenn man nämlich den Hauptreparaturmechanismus nach Doppelstrangbrüchen inaktiviert, dann treten natürlich auch Effekte auf, die auch jenseits dessen sind, was man eigentlich induzieren will. Unser Trick war einfach der, dass wir das Reparatur-Target in einen Zustand versetzen, dass es nur noch dann funktional ins Genom integriert werden kann, wenn es über homologe Rekombination passiert. Der Trick, dass wir durch Blockierung der Enden unseres Reparatur-Targets eigentlich nur noch homologe Rekombination erlauben, führt dazu, dass wir am Ende rund 40 Prozent homologe Rekombination bekommen, und das war ein gigantischer Sprung, vorher lag man da im Bereich von 0,1 Prozent und noch weniger. Wir entwickeln also auch CRISPR-Technologien, aber wir wollen jetzt nicht wirklich die Grundmechanismen verstehen. Wir haben auch ein bisschen entwickelt im Hinblick auf target site prediction tools, also Werkzeuge, mit denen man herausfinden kann, wo man am besten schneidet. Und ich glaube, unser CCTop ist ein target site predictor, mit dem wir die Community schon ein Bisschen glücklich machen. Rund 20.000 Clicks am Tag haben wir auf der Website. Das ist also ein Tool, das schon sehr breit genutzt wird, nicht nur, um die optimalen Schneidepositionen zu finden, sondern auch gleich Oligos entsprechend auszugeben, die nur noch bestellt werden müssen, um sie in die Vektoren zu klonieren und schnell das Experiment zu machen.

Quasi als Nebenprodukt haben Sie also Methoden weiter verbessert?

Ja, das passiert ja immer, also, bei uns passiert das immer. Gerade wenn man in größere Zahlen geht, ist das sehr wichtig: Eine kleine Verbesserung in der Effizienz hat einen großen Effekt.

Wie gelangt man in der Grundlagenforschung eigentlich an seinen Gegenstand und an sein Thema? Die Fische zum Beispiel, haben Sie die mitgebracht oder waren die schon immer in Heidelberg am Institut?

Nein, nein, bereits als ich in München Doktorand war, habe ich dort mit Fischen gearbeitet. Ich habe die im Prinzip mein ganzes Leben mitgenommen.

Also haben Sie die praktisch mit nach Heidelberg gebracht?

Die kleben an mir – von München, über Basel nach Göttingen, ans EMBL (European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg, Anm. d. Red.) und über Karlsruhe schließlich wieder nach Heidelberg.

Hat das persönliche Gründe oder hat das mit Ihrer Ausbildung zu tun?

Das war Zufall.

Zufall? Man hört, das kommt gar nicht so selten vor in der Wissenschaft.

Das ist immer Zufall: Ich war eigentlich schon mit meinem Studium fertig und hatte mich auch schon für die Diplomprüfung angemeldet und dann gab es ein Praktikum mit Fischen. Das hing am Schwarzen Brett und da habe ich gesagt: „Ja, das interessiert mich, da gehe ich mal hin.“ Und dann habe ich die Prüfung verschoben und das Praktikum gemacht und irgendwie ist es an mir kleben geblieben. Das ist für mich ein sehr bestimmendes Element, ob man das jetzt „Zufall“ nennen mag oder eine durch die Ausbildung stimulierte Sensibilisierung für wesentliche Dinge, ach nein, ich würde es „Zufall“ nennen. Wenn Sie fragen, warum ist Grundlagenforschung überhaupt wichtig: Ich glaube, die Leute, die so arbeiten, wie wir das tun, wir sind einfach sensibilisiert, wir sehen rechts und links Möglichkeiten und das würde man in einer gezielten Arbeit so nicht finden. Auch CRISPR – das ist ja nicht entwickelt worden, um Genome zu modifizieren, sondern das ist in einem ganz anderen Kontext entdeckt worden. Und irgendwann hat jemand, der das breitere Spektrum hatte, erkannt: Da ist eine Chance! Und die haben die Chance ergriffen. CRISPR war ja ein Flächenbrand. Ich habe selten etwas erlebt, das sich so schnell ausgebreitet hat.

Lässt sich überhaupt schon absehen, wie wichtig CRISPR für die Forschung sein wird? Sie benutzen die Methode als Forschungswerkzeug, aber es wird ja auch schon ganz konkret an Anwendungen gearbeitet.

Ja, absolut. Jetzt, wo alle das Potenzial sehen: Jeder geht drauf ab. In der Biologie ist es ein wahnsinniges Demokratisierungstool. Außer der Maus gab es in den letzten Jahrzehnten eigentlich keinen Modellorganimus, in dem gezielte Modifikation und Struktur-Funktions-Zusammenhänge im weitesten Sinne gezielt adressiert werden konnten. Jetzt kann man in den Amazonas gehen und mit den Schmetterlingen dort arbeiten, wenn man möchte, um rauszufinden, wie die Schmetterlinge ihre Augenflecken machen. Man kann die Gene „ausknocken“ und wird Effekte sehen. Und das ist kein Beispiel, das aus der Luft gegriffen ist – auch wenn die fliegen. Das ist tatsächlich echt passiert. Es ist eine tolle Renaissance der Biologie durch eine Technologie, die erlaubt, mechanistisch in jedem beliebigen Organismus Fragen zu stellen. Und ich glaube, das ist etwas, das den Biowissenschaften sehr, sehr gut tut. Weil man dadurch zu einem molekularen Verständnis am Ende von Mechanismen in der gesamten Biodiversität und in der gesamten Breite kommen kann, und sich nicht nur beschränkt auf eine Hand voll Modellorganismen, die letztlich nur Modelle für sich selber sein können.

Also, die Übertragbarkeit von Modellorganismen sehen Sie durchaus kritisch?

Ja, das ist all denen, die mit Modellen arbeiten, sehr wohl bewusst, dass die Aussagen, die wir machen, auf die Modelle fixiert sind. Gleichwohl ist der Druck der Übertragbarkeit, je nachdem, woher man sein Geld bekommt, mal größer mal weniger groß. Die Versuchung ist schnell gegeben, zu sagen: „Der Schritt von Maus von Menschen ist nicht so groß.“ oder „Was man an der Maus lernt, das gilt auch am Menschen.“ Wir wissen, dass es nicht so ist.

Wenn man aber die Presse verfolgt, dann werden – gerade etwa um Krebsrisiken zu taxieren – solche Tierversuche sehr öffentlichkeitswirksam platziert?

Das ist ja auch nötig. An den Tierversuchen führt kein Weg vorbei. Aber wir wissen auch, dass die Tierversuche nur eine begrenzt umfängliche Aussagekraft haben. Das eigentliche Verständnis kann man nur am Patienten gewinnen. Aber das ist nicht das, was wir wollen. Denn mit Patientenmaterial kommt man zwar weiter, aber natürlich nicht so schnell wie, wenn man ganz gezielt Hypothesen in Tiermodellen adressieren kann.

Erleben Sie Schwierigkeiten zu vermitteln, wofür Ihre Forschung wichtig ist?

Ich habe das Gefühl, dass Heidelberg hier eine Insel der Glückseligen ist, nicht nur an der Akademie, sondern auch in der Gesellschaft. Wir machen sehr viel Aktionen mit Schulen, mit Schülern, aber auch mit der „normalen“ Stadt-Gesellschaft, und die sind sehr aufgeschlossen und sehr aufgeklärt. Ein Beispiel: Detlef Weigel war hier und hat mit der Grünen Politikerin Renate Künast über Gentechnik diskutiert. Man hätte ja eigentlich erwartet, dass in so einer Diskussion Detlef Weigel auf der schlechten Seite steht, aber Frau Künast war allein. Oder wir hatten hier im letzten Jahr eine Podiumsdiskussion auch am dai (gemeint ist das Deutsch-Amerikanische Institut Heidelberg, Anm. d. R.) mit Ernst Ludwig Winnacker und Bio-Ethikern, da ging es um CRISPR und die Keimbahn: Da gab es keinen Dissens, es gab noch nicht einmal Streit, es gab kritische Rückfragen. Insofern machen wir unsere Arbeit hier schon ganz gut. Wenn man so etwas in anderen Regionen machen würde, hätte man wahrscheinlich andere Ergebnisse, deswegen ist es wichtig, dass wir uns auch über die Stadtgrenzen Heidelbergs hinaus begeben.

Wie ist da Ihre Strategie?

Wir machen das relativ breit angelegt, indem wir Schulen adressieren. In den Schulen zum einen die Schüler natürlich, über die erreichen wir auch die Eltern, für mich noch viel wichtiger sind die Lehrer, das ist nachhaltiger, weil die viel weitergeben. So bringen wir unsere Doktoranden als Botschafter der Wissenschaft an die Schulen, und zwar in einem gemeinsamen Programm, in dem Lehrer unsere Doktoranden trainieren, wie sie ihre Arbeit am besten didaktisch aufbereiten, und sie dann begleiten, bis sie einen zweistündigen Vortrag in der Oberstufe halten, meistens auf Deutsch mal auf Englisch. Das ist Teil des Bertalanffy-Programms „Science goes School“. Wir haben dieses Semester rund 40 Doppelstunden bestritten an 40 Gymnasium und das hat einen gewissen Impact. Wir sehen das im Rücklauf von Studierenden im ersten Semester, auch weil die Schüler zum Forschungssommer am COS eingeladen werden. Wir nehmen 16 pro Jahr und haben in der Regel 120 Bewerber. Von denen kommen am Ende auch sehr, sehr viele bei uns als Studierende an.

Vielleicht schafft es auch schon ein anderes Klima, wenn man so einen Wissenschaftler mal leibhaftig vor sich hat, sonst stellt man sich Forscher doch immer steril im weißen Kittel im Labor vor. So sieht man: „Das sind ja doch Menschen.“

Forscher haben ja eigentlich eher den Makel des „Verrückten“. Wenn man sich Forscher in Filmen anschaut: Die können noch so nett scheinen, insgeheim sind sie alle böse. Eine Ausnahme ist eventuell der Chaosforscher aus „Jurassic Park“. Bei allen anderen schlummert immer das Böse. Vielleicht ist es eine Urfurcht vor dem, was die Gesellschaft noch nicht versteht, und die Angst, dass wir mit unserem Wissen etwas tun, was anderen schadet. Umso wichtiger ist es zu kommunizieren, dass das Böse in der Gesamtheit der Forscher definitiv nicht häufiger vertreten ist als zum Beispiel in der Gesamtheit der Politiker.

Gab es denn aus Ihrer Sicht in den letzten – sagen wir 20 Jahren – eine Veränderung in der Akzeptanz der Grundlagenforschung? Sind die Menschen kritischer geworden?

Die Menschen sind kritischer geworden, selbst in Heidelberg, auch die Schüler. Ich vermute, das liegt zu einem großen Teil an der Schule. Denn die Schüler, die zu uns kommen, fragen zuerst: „Wozu ist denn das gut? Was nützt mir denn das?“ Mein Gegenbeispiel ist in der Regel: „O.k., machst Du Musik? Treibst Du Sport? Wozu ist das gut?“ Und: Es gibt so viele Fußballvereine und trotzdem nur ganz wenige, die oben mitspielen. Sollen wir nicht all die anderen abschaffen? Es reicht doch, wenn wir mit den paar Spitzenclubs arbeiten und den Rest brauchen wir gar nicht. Da würde jeder sofort sagen: „Nee, nee, nee, das geht ja gar nicht! Ohne die Breite bekommen wir nicht die Spitze.“ Genau dasselbe haben wir in der Wissenschaft mit der Grundlagenforschung.

Woher kommt diese Skepsis?

Meiner Meinung nach ist sie durch die Lehrer induziert. Immer dieses Fragen „Wozu ist das gut?“. Diese grundsätzliche Neugier, die nicht zweckgebunden ist, die müssen wir wecken. An der Universität sind wir da zu spät. Das muss eigentlich an Schulen passieren, idealerweise zu Hause oder im Kindergarten. Die Lehrerinnen und Lehrer, mit denen wir zusammenarbeiten, haben wir dafür sensibilisiert, Erkenntnis als Selbstzweck anzusehen. Dieses naive Fragen „Warum ist das so?“ – das muss man sich eigentlich erhalten.

Die Fragen stellte Susanne Günther.

Links:

Online-Tool CCTop
CCTop: An Intuitive, Flexible and Reliable CRISPR/Cas9 Target Prediction Tool
Efficient single-copy HDR by 5’ modified long dsDNA donors
Video: Renate Künast & Detlef Weigel – Gentechnik – Im grünen Bereich? – DAI Heidelberg
Video der Podiumsdiskussion „Gene nach Maß?“ 

Bildnachweis: Universität Heidelberg 

CRISPR-Wisper-Autor Wolfgang Nellen hat sich auch Gedanken zum Thema Grundlagenforschung gemacht. Seinen Beitrag finden Sie hier.

Kommentar verfassen

Trage deine Daten unten ein oder klicke ein Icon um dich einzuloggen:

WordPress.com-Logo

Du kommentierst mit Deinem WordPress.com-Konto. Abmelden /  Ändern )

Google Foto

Du kommentierst mit Deinem Google-Konto. Abmelden /  Ändern )

Twitter-Bild

Du kommentierst mit Deinem Twitter-Konto. Abmelden /  Ändern )

Facebook-Foto

Du kommentierst mit Deinem Facebook-Konto. Abmelden /  Ändern )

Verbinde mit %s